Silas Weir Mitchell kommt aus Philadelphia und studiert an der renommierten "Brown University" die Fächer "Religion" und "Theater". Nach seinem Abschluss spielt er zunächst in mehreren kleinen New Yorker Theatern. Kurze Zeit später bekommt er die Möglichkeit an der "University of California" in San Diego ein dreijähriges Theaterstudium zu absolvieren. 1995 schließt er dies mit dem "Master of Fine Arts" ab.
Bis zum Jahre 2000 bekommt er kleinere Rollen in verschiedenen Fernsehserien und Kinoproduktionen. Die Jahrtausendwende ist auch für Silas Weir Mitchell ein Wendepunkt: Endlich kann er seinen schauspielerischen Steckbrief um größere Fernsehauftritte ergänzen. Er darf in fünf Folgen der Serie "24" mitspielen und bekommt mehrere Episodenrollen in unterschiedlichen Fernsehserien. Der Schauspieler ist in Erfolgsformaten wie "Six Feet Under", "Dexter" und "The Mentalist" zu sehen. In seinen zahlreichen Rollen verkörpert Silas Weir Mitchell häufig psychisch labile Charaktere. Auch in "Prison Break" spielt er über neun Folgen einen psychisch gestörte Mann - den schizophrenen Häftling Charles "Haywire" Patoshik. Sein komödiantisches Talent kann der Schauspieler in der Comedy-Serie "My Name is Earl" zeigen, hier spielt er in sechs Episoden mit.
2011 gelingt Silar Weir Mitchell sein größter Triumph: Er ergattert eine Hauptrolle in "Grimm". In der Fantasy-Serie spielt er "Monroe", den Freund des Protagonisten und gehört zu den beliebtesten Figuren der Serie.