Robert Sean Leonard wurde eigentlich als Robert Lawrence Leonard am 28. Februar 1969 in Westwood, New Jersey, geboren. Doch da es bereits einen anderen Schauspieler mit diesem Namen bei der "Screen Actors Guild" gab, lieh er sich bei der Anmeldung dort seinen zweiten Vornamen von seinem Bruder Sean.
Gleich mit seinem dritten Film "Der Club der toten Dichter", an der Seite von Ethan Hawke und Robin Williams, wurde er 1989 auch außerhalb der USA bekannt. Dort spielte er den jungen Neil Perry, der seine Theaterleidenschaft aufgrund seines strengen Vaters nicht ausleben konnte und deshalb Selbstmord beging. In den folgenden Jahren konnte Robert Sean Leonard mit "Swing Kids" und "Viel Lärm um nichts" an seine bisherigen Erfolge auf der großen Leinwand anknüpfen und spielte darüber hinaus in mehreren "Broadway"-Produktionen.
Dreimal war der Schauspieler für seine Leistung in "Die Erfindung der Liebe" für den "Tony Award" nominiert, den er schließlich 2001 auch gewann. Für weitere Stücke konnte Robert Sean Leonard ebenfalls Nominierungen auf seinem Steckbrief verbuchen. 2004 gelang ihm mit der Rolle des Dr. James Wilson an der Seite des mürrischen "Dr. House", gespielt von Hugh Laurie, ein weiterer schauspielerischer Erfolg.
Auf privater Seite seines Steckbriefs ist er mit der Springreiterin Gabriella Salick verheiratet und hat eine Tochter.