Laura Jeanne Reese Witherspoon wurde 1976 in New Orleans, Louisiana geboren. Da ihr Vater als Militärarzt bei der US Air Force in Wiesbaden stationiert war, verbrachte sie vier Jahre ihrer Jugend in Deutschland. Danach zog die Familie nach Nashville, Tennessee. Die Tochter einer Universitätsprofessorin hat einen drei Jahre jüngeren Bruder. Beide sind direkte Nachfahren von John Witherspoon, der zu den Unterzeichnern der US-amerikanischen Unabhängigkeitserklärung gehörte.
Die smarte Blondine studierte nach dem Abschluss der "Harpeth Hall School" englische Literatur an der renommierten Universität Standford. Die ersten Erfahrungen vor der Kamera konnte Reese Witherspoon bereits im Alter von sieben Jahren in ihren Steckbrief schreiben. Mit 14 Jahren folgte die erste Filmrolle in "Der Mann im Mond". Nur zwei Jahre später war Reese Witherspoon in "Fear - Wenn Liebe Angst macht" an der Seite von Mark Wahlberg zu sehen. Als ihre Filmkarriere so richtig durchzustarten begann, brach sie ihr Studium ab. 1998 feierte sie ihren Durchbruch. Zunächst wurde Reese Witherspoon für den Thriller "Im Zwielicht" gecastet. Danach spielte sie neben Tobey Maguire in "Pleasantville - Zu schön, um wahr zu sein".
Mit der Komödie "Natürlich blond" spielte sich Reese Witherspoon 2001 endgültig in die Herzen der Zuschauer. Für ihre Darbietung einer naiven, aber eigentlich sehr intelligenten Blondine erhielt sie zwei Golden Globe-Nominierungen. Ihr bisher wichtigstes Engagement war der Musikfilm "Walk the Line", in dem sie die zweite Ehefrau der Countrylegende Johnny Cash spielte: Der Film bescherte ihr 2006 den begehrten Oscar als beste Hauptdarstellerin.
Auch bei den Oscars 2015 hatte sie wieder die Chance auf eine Auszeichnung in dieser Kategorie, für ihre Rolle im Drama "Der große Trip - Wild" - dem ersten Film übrigens, in dem sie sich als Wanderin auf Selbstfindungstrip ohne Make-up vor der Kamera zeigte. Am Ende ging sie aber trotzdem ohne Goldjungen nach Hause.
2012 gab sie ihrem zweiten Ehemann Jim Toth das Ja-Wort. Im September desselben Jahres wurde ihr Glück mit ihrem Baby Tennessee James perfekt gemacht. Aus ihrer vorherigen Ehe mit Ryan Phillippe brachte sie ihre Tochter Ava und Söhnchen Deacon mit in die Beziehung. Reese gilt als die Sauberfrau in Hollywood, doch ihre weiße Weste hat Flecken bekommen: Im April werden sie und Jim wegen Pöbelei und Trunkenheit am Steuer verhaftet.