Die am 14. September 1960 in New York geborene Melissa Leo machte ihre ersten Schauspielerfahrungen TV-Serie "All My Children" und trat auch danach eine ganze Weile hauptsächlich im Fernsehen auf. So spielte sie beispielsweise vier Jahre lang in der Krimiserie "Homicide" eine Polizistin.
Der Durchbruch auf der großen Leinwand gelang der Schauspielerin schließlich 2003 an der Seite von Naomi Watts und Benicio del Toro im Film "21 Gramm". Es folgten Rollen in "Three Burials", "Frozen River" und "Veronika beschließt zu sterben", bevor Melissa Leo 2010 mit ihrem Auftritt als Mutter von Christian Bales Charakter im Drama "The Fighter" sämtliche Kritiker begeisterte und sowohl den "Golden Globe" als auch den "Oscar" mit nach Hause nehmen konnte. 2013 wird sie für ihren Gastauftritt in "Louie" für den "Emmy Award" nominiert.
Seitdem kann Melissa Leo Projekte wie die Mini-TV-Serie "Mildred Pierce" an der Seite von Kate Winslet und Evan Rachel Wood oder den Film "Red State" in ihrem Steckbrief verbuchen. Privat war sie lange Zeit mit ihrem Schauspielkollegen John Heard liiert, mit dem sie einen Sohn hat. Einen weiteren Sohn adoptierte die Schauspielerin.