Matthew Daddario wird im Oktober 1987 in New York als mittleres Kind einer Anwältin und eines Staatsanwalts geboren. Er hat zwei Schwestern. Die ältere, Alexandra Daddario, ist ebenfalls Schauspielerin und durch die "Percy Jackson"-Filme bekannt. Matthew absolviert zunächst erfolgreich ein Wirtschaftsstudium an der "Indiana University" in Bloomington, bevor er sich voll und ganz auf seine Schauspielkarriere konzentriert.
Nachdem er zunächst nur einige nationale TV-Spots in seinem Steckbrief verzeichnen kann, bekommt er 2013 seine erste größere Rolle im romantischen Drama "Breathe In". Es folgen einige Nebenrollen wie in der Komödie "Der Lieferheld – Unverhofft kommt oft" an der Seite von Vince Vaughn. Seit 2016 spielt der Schauspieler in der Fantasy-Serie "Shadowhunters" den Schattenjäger Alec Lightwood, der zu Beginn der Geschichte heimlich Gefühle für die männliche Hauptfigur Jace hegt und deshalb dessen weiblichen Gegenpart Clary verabscheut. Ursprünglich spricht Matthew Daddario bereits für die zugehörige Film-Adaption "Chroniken der Unterwelt – City of Bones" vor, wird jedoch nicht besetzt.