Alfred Thomas Highmore wurde in London in eine Schauspieler-Familie geboren: Sein Vater Edward Highmore und sein Bruder Albert "Bertie" Highmore waren ebenfalls Schauspieler, seine Mutter Sue Latimer war Schauspiel-Agentin, die unter anderem für Daniel Radcliffe arbeitete.
Schon im Alter von sieben Jahren fanden sich in dem Steckbrief des Schauspielers erste Engagements im Fernsehen. Zunächst war er zusammen mit seinem Bruder in "Women Talking Dirty" zu sehen. In dem Fernsehfilm "Jagd auf den Schatz der Riesen" spielte Freddie Highmore neben seinem Vater. Berühmtheit erlangte der Schauspieler dann durch die "Peter Pan"-Verfilmung "Wenn Träume fliegen lernen". Freddie Highmore wurde unter anderem für zwei "Screen Actors Guild Awards" nominiert und gewann Preise wie den "Young Artist Award". Sein Kollege Johnny Depp war so beeindruckt von dem Talent des jungen Schauspielers, dass er ihn für die Rolle des Charlie Bucket in "Charlie und die Schokoladenfabrik" weiterempfahl. Daraufhin spielte Freddie Highmore die Hauptrolle in "Der Klang des Herzens": In dem Drama verkörperte er einen Waisenjungen, der seine Eltern sucht. Für den Film "Die Geheimnisse der Spiderwicks" schlüpfte der junger Schauspieler gleich in zwei Rollen: Er stellte die Zwillinge Jared und Simon dar. Neben Emma Roberts war der inzwischen Erwachsen gewordene Freddie Highmore in der romantischen Komödie "Von der Kunst, sich durchzumogeln" zu sehen.
Der sprachbegabte Freddie Highmore spricht neben seiner Muttersprache Englisch auch fließend Französisch und lernte Spanisch und Arabisch am "Emmanuel College". Seine Stimme war auch schon in den englischsprachigen Versionen der "Arthur und die Minimoys"-Filme und in "Der Goldene Kompass" zu hören.