Die DJ-Karriere von Fedde le Grand begann in verschiedenen Clubs seiner Heimatstadt Utrecht. In den Niederlanden wurde er bekannter, als er zwei Jahre lang der Stamm-DJ des "Danssalon" in Eindhoven war. Im Laufe der Zeit legte er auch in anderen niederländischen Clubs auf und wurde im Ausland berühmt. 2001 begann Fedde le Grand an seinen eigenen Produktionen zu arbeiten. Seine erste Single "Put your hands up for Detroit" kletterte auf Platz eins der britischen Charts und erhielt den Titel "The Summer Anthem of Ibiza 2006". Außerdem war Fedde le Grand ein regelmäßiger Gast bei "Ministry of Beats" auf dem niederländischen Radiosender "3FM"
Im Jahr 2007 ging der DJ auf große Tournee durch Australien und die USA. Die ersten Auszeichnungen ließen sich blicken. Bei den "International Dance Music Awards" wurde er als "Best Breakthrough Solo Artist" geehrt. Seine Single "Put your hands up for Detroit" siegte in gleich drei Kategorien. Es folgten der "Danish Dance Award" und eine Auszeichnung in der Kategorie "Breakthrough" bei den "DJ Awards" auf Ibiza. Durch große Auftritte wie beim "Live Earth Festival" und der "Sensation White" in Amsterdam wurde Fedde le Grand einem breiten Publikum bekannt. 2008 arbeitete er sogar mit Madonna zusammen: Die Sängerin bat den DJ um einen Remix ihres Songs "Give it to me".
2010 stand bei Fedde le Grand eine große Welttournee auf dem Steckbrief. Eine Station dabei war auch die "Love Parade" in Duisburg. Der DJ hatte sein Set gerade beendet, als in einer Massenpanik mehr als 20 Menschen zu Tode getrampelt wurden. Fedde le Grand brachte sein Mitleid auf Twitter zum Ausdruck.