Der am 29. Oktober 1957 in Oak Park, Illinois, geborene Dan Castellaneta begann schon im Kindesalter sich für die Schauspielerei und das Leben auf der Bühne zu interessieren. Als Sohn eines Hobbyschauspielers nahm er nicht nur Schauspielunterricht, sondern ahmte auch immer wieder bekannte Schauspieler nach. Nach seinem Studium an der "Northern Illinois University" schloss sich der spätere Synchronsprecher 1983 der Improvisations-Comedy-Truppe "The Second City" an, mit der er vier Jahre lang performte.
Anschließend debütierte er in der neuen "The Tracey Ullman Show" und war dort zufällig am rechten Ort, als für den ersten "Simpsons"-Sketch Synchronsprecher gesucht wurden. Seitdem war Dan Castellaneta als die Stimme Homer Simpsons nicht mehr aus dem Zeichentrickuniversum der gelben Familie wegzudenken und übernahm schließlich immer mehr Sprechrollen in der Serie. So lieh er neben dem Familienvater unter anderem auch Abe Simpson, Barney Gumble, Krusty dem Clown, Hausmeister Willie, Bürgermeister Quimby und dem Maulwurfsmann im englischen Original seine Stimme.
Daneben ist Dan Castellaneta jedoch auch immer wieder als Synchronsprecher für andere Zeichentrickproduktionen wie "Aladdin", "Darkwing Duck" und "Cow and Chicken" unterwegs. Sogar als "realer" Schauspieler war er schon zu sehen und konnte Auftritte in Serien wie "How I Met Your Mother" und "Friends" sowie in Filme wie "Space Jam" auf seinen Steckbrief schreiben. Darüber hinaus blieb der Schauspieler auch seinen Wurzeln als Improvisationskünstler und Comedian treu. Privat lebt der Synchronsprecher mit seiner Frau Deb Lacusa in Los Angeles und ist strikter Vegetarier. Auch Alkohol rührt er nicht an. Stattdessen ist Dan Castellaneta ein großer Sportfan und praktiziert regelmäßig Tai Chi.