Schon seit frühester Kindheit ist Brian Thomas Littrell mit der Musik verbunden. Bereits im jungen Alter sang er im Kirchenchor seiner Gemeinde. Seine Eltern Jacqueline und Harold Littrell sind strenggläubige Baptisten, weshalb die Religion innerhalb der Familie schon immer eine sehr große Rolle spielte. Doch nicht nur in der Kirche, auch in der Schule sang Brian Littrell im Chor.
Trotz wohlbehüteter Kindheit wurde das Leben des Sängers bereits früh überschattet: Ärzte entdeckten bei ihm einen angeborenen Herzfehler, weshalb er sich sogar 1998 einer Operation am offenen Herzen unterziehen musste. Der Eingriff verlief jedoch positiv und Brian Littrell gründete daraufhin eine gemeinnützige Organisation, die herzkranke Kinder sowie deren Familien unterstützt.
Zu Weltruhm kam Littrell allerdings durch die Boyband "Backstreet Boys". Auf Empfehlung seines Cousins und späteren Band-Kollegen Kevin Richardson kam er 1993 als fünftes Mitglied dazu und brachte von da an die Mädchenherzen zum Schmelzen. Bis zum Jahr 2010 veröffentliche die Gruppe sieben Alben und etliche Hits, von denen zahlreiche für Wochen die Charts regierten.
Im Jahr 2006 veröffentlichte Brian Littrell ein Solo-Album namens "Welcome Home", in dem sich erneut sein tiefer christlicher Glaube wiederspiegelt. Und auch privat läuft es für den "Backstreet Boys"-Star gut: Seit 2000 ist er mit seiner Frau Leighanne Reena Wallace verheiratet, mit der er auch einen Sohn hat.