Angefangen bei seinem Vater Dick Cusack und aufgehört bei seinen vier Geschwistern Ann, Joan, Bill und Susie - bis auf die Mutter sind alle Familienmitglieder von John Cusack Schauspieler. Sein Beruf wurde dem am 26. Juni 1966 in Evanston, Illinois, geborenen Darsteller dementsprechend quasi in die Wiege gelegt und so ist es kein Wunder, dass er diesem Ruf bereits zu Grundschulzeiten folgte.
Während er zunächst ausschließlich für Theaterproduktionen auf der Bühne stand, machte er sich im Laufe der 80er Jahre einen Namen als Teenie-Star und wirkte in Filmen wie "Class", "Stand by Me" und "Teen Lover" mit. Später gründete John Cusack dann nicht nur seine eigene Produktionsfirma "New Crime Productions", sondern wurde mit Movies wie "Con Air", "Grosse Point Blank", "Being John Malkovich" und "Identity" auch einem größeren Publikum bekannt.
Im Privatleben ist John Cusack ein großer Sportfan und unterstützt mehrere Chicagoer Clubs. Seit über 20 Jahren betreibt der Schauspieler darüber hinaus Kickboxen und hat den Schwarzen Gürtel in der Disziplin "Ukidokan Kickboxing". Außerdem ist er auch im politischen Bereich sehr aktiv und zeigte deutlich sein Missfallen über den Irakkrieg und die Regierung unter George W. Bush.