Da Penélope Cruz ein sehr quirliges Mädchen war, schickten ihre Eltern sie schon früh zum Ballettunterricht. Sie studierte am spanischen Nationalkonservatorium klassischen Tanz und nahm Unterricht bei renommierten Profi-Tänzern. Mit 15 gewann Penélope Cruz einen Talentwettbewerb und wirkte daraufhin an Werbeaufnahmen und Musikvideos mit. Ihr Filmdebüt gab Penélope 1993 in "Das griechische Labyrinth", kurz darauf war sie im Oscar-prämierten "Belle Epoque" zu sehen. Innerhalb weniger Jahre wurde Cruz zur bekanntesten Schauspielerin Spaniens. 1997 spielte sie erstmals für den renommierten spanischen Regisseur Almodóvar in "Live Flesh - Mit Haut und Haar" sowie in dem Mystery-Thriller "Öffne die Augen". Tom Cruise und Hollywood wurden auf sie aufmerksam.
Ein Highlight ihrer Karriere war sicherlich die Auszeichnung mit dem "Goya"-Filmpreis 1999 für "Das Mädchen Deiner Träume", doch zu ihrem ersten internationalen Hit wurde Almodóvars Oscar-prämierter "Alles über meine Mutter". Nun bekam Penélope Cruz vermehrt Angebote aus den USA, spielte 2000 in der Komödie "Woman on top" sowie "All die schönen Pferde" und 2001 neben Johnny Depp in "Blow". Außerdem wurde ihr Filmhit "Abre los ojos" mit ihr und ihrem damaligen Lebensgefährten Tom Cruise als "Vanilla Sky" neu verfilmt. Nach "Sahara" kehrte sie jedoch nach Spanien zurück. Pedro Almodóvar engagierte seine Lieblingsschauspielerin erneut für "Volver - Zurückkehren" und "Zerrissene Umarmungen". Für Woody Allens Komödie "Vicky Cristina Barcelona" erhielt Cruz schließlich 2009 den Oscar als Beste Nebendarstellerin. In Hollywood spielte sie daraufhin in "Sex and the City 2" und "Fluch der Karibik 4" mit. Penélope Cruz lebt weiterhin in Madrid, inzwischen mit ihrem Ehemann, dem Schauspieler Javier Bardem, sowie dem gemeinsamen Sohn Leonardo und der am 22. Juni 2013 geborenen Tochter.